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脱敏治疗使用的辅剂氢氧化铝
日期:[2019/8/6 9:52:14]   文章录入:www.zibochangfeng.com   共阅[116]次
  1926年氢氧化铝(aluminium hydroxide, AH)开始作为疫苗的辅剂用于增强免疫应答,今天几乎所有重要疫苗制品都采用AH制备,1911年Noon和Freeman开始脱敏治疗(又称为过敏原特异性免疫治疗)时并没有采取AH包被过敏原,AH初次用于脱敏治疗是在1937年,现在欧洲几乎所有的皮下脱敏治疗(subcutaneous immunotherapy, SCIT)产品都用AH作为辅剂,但美国过敏原制剂通常采用水溶剂,而不使用任何辅剂。因为铝在体内的毒理动力学不完全清楚,其安全性一直是个争议的话题。
  AH只所以作为辅剂来增强免疫应答,是因为1)AH的特性,在pH中性环境下AH带正电荷可以吸附带负电荷的蛋白质(过敏原);2)更易刺激先天免疫系统、活化炎症小体(inflamasome)、释放炎症细胞因子;3)增加了树突状细胞吞噬过敏原的能力;4)在注射部位缓慢释放过敏原,不仅延长了过敏原暴露于抗原提呈细胞的时间,还避免大剂量瞬间释放带来安全性问题。
  尽管AH作为辅剂的原因和好处是显而易见的,但AH也可能在注射部位引起急性或短暂炎症,有研究显示高达33-70%的患者注射部位出现瘙痒的结节(nodules),有时候还表现为持续性硬结(granules),通常会自行缓解,也可以采用冰敷等辅助。一般认为这些局部炎症是因为过敏原疫苗注射引起的,对产生有效的免疫应答至关重要,也有研究表明铝也可能引起某些患者产生接触性皮炎(contact dermatitis)。患者对AH的反应可能和铝的基础水平有关,这需要进一步验证。
  铝是环境中重要的元素,无处不在,不管饮水、膳食,还是日用品等都含有铝,欧洲规定人体每周耐受摄入量(tolerable weekly intake)为1毫克/公斤体重。母乳中也含有铝,约0.04 毫克/升,一个婴儿单单母乳喂养,6个月时摄入的铝也有7.2毫克之多,如果奶粉或豆奶喂养摄入的铝多达38和112毫克,豆科植物更有利于铝的累积。但这些暴露都是通过皮肤或胃肠道吸收,作为疫苗辅剂被皮下注射到体内,铝的使用量又有什么规定呢?欧美规定每次注射较大剂量为1.25毫克。
  SCIT整个治疗周期多达54次注射,总AH含量约45-67.6毫克,AH在体内的累积是怎样的?是否会带来长期的安全性问题呢?有研究将4个组别的小鼠分别一次性皮下注射AH(含AH 1.25毫克)、两个SCIT草花粉过敏原制剂(分别含AH1毫克和1.13毫克)、及生理盐水,考察80天后铝在血浆、肱骨及大脑中的残留。结果发现和生理盐水相比,其他三组小鼠大脑铝残留均可以忽略不计,血浆中铝残留和生理盐水组也没有显著差异(只有一个草花粉制剂显著升高),但是肱骨中铝残留均显著增加,尽管都远低于毒理学标准(10-15微克/克)。
  按体重计算,试验中小鼠(重350克)注射的AH剂量是一个成年人(60公斤)的170倍,如果按药理学中老鼠和人体常用剂量换算参数(6.2)计算,也是人体用量的27倍(170/6.2)。一次SCIT注射后AH在人骨中的残留只有试验中小鼠的1/27,考虑到3年的SCIT,铝在人骨中的总残留小于1-2微克/克(湿重),而健康人骨中铝的含量标准是<10微克/克(干重)。因此,整个SCIT带来的铝残留没有太多的临床意义。
  以往有研究认为铝的摄入量和神经性疾病(如阿尔兹海默症)有关,质谱研究发现阿尔兹海默症患者铁蛋白中铝的含量增加,而且某些地区饮用水中铝含量高也增加了罹患阿尔兹海默症的风险,但综合所有数据来看,其中的因果关系并不让人信服,反倒有学者认为是方法学局限引起的。以上研究证明铝在大脑中的残留可以忽略不计,或许也从一个侧面回应了这种担忧。
  AH用于疫苗已经将近百年,至今总体认为是安全的,即使部分患者注射部位会出现急性或短暂的炎症、引起结节,一般会自行缓解。至于AH引起的慢性毒理学特性,还需要进一步研究证实。
小编:sara
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